История лечения рака простаты

Пер. с англ. Н. Д. Фирсова

Медицинская статистика

Рост заболеваемости раком предстательной железы значительно изменил диагностику и лечение за прошедшее столетие. Каковы были первые способы лечения рака простаты и как они эволюционировали в методы, которые используются сегодня?

В 1853 году Д. Адамс, хирург Лондонской больницы, описал первый случай рака простаты. В своем докладе Адамс отмечал, что речь идет об «очень редкой болезни». Примечательно, как все изменилось 150 лет спустя: в США это наиболее часто диагностируемый рак у мужчин – ежегодно обнаруживается 180 000 новых случаев, а 31 000 пациентов погибает. Столь резкое увеличение заболеваемости связано с несколькими причинами:

Прямая зависимость от возраста – чем старше мужчина, тем выше риск заболеть раком простаты, при этом продолжительность жизни выросла за последнее столетие.
Западный образ жизни. Известно, что в азиатских популяциях заболеваемость раком простаты значительно ниже, чем в западных, но у азиатских мужчин, эмигрировавших на запад, она возрастает.

Пятьдесят лет назад типичным пациентом был человек 70 лет с метастазами в кости и/или мягкие ткани. Характерно, что опухоли были большими и гистологически слабо дифференцированными. Диагноз в такой ситуации был смертным приговором, и пациенты умирали в течение 1-2 лет.

В 1940-х годах Чарльз Хаггинс обнаружил, что метастатический рак простаты отвечает на андроген-абляционную терапию, которая возвестила начало новой эры онкологии.

Примечательно, что медицинская кастрация оральными эстрогенами стала первым эффективным системным лечением любого рака, и до сих пор андрогенная абляция остается наиболее общепринятой терапией рака предстательной железы.

Андроген-абляционная терапия

Концепция андрогенной абляции для борьбы с опухолью предстательной железы восходит к 1786 году, когда хирург Джон Хантер описал сезонные изменения размера яичек и предстательной железы у животных. В 1893 году хирург из Филадельфии У. Уайт сообщил об атрофии железистых элементов и уменьшении массы предстательной железы после кастрации собак. Он предложил использовать кастрацию для лечения обструкции мочевыводящих путей.

В начале 20 века эксперименты на животных установили связь между гипофизом, яичками и предстательной железой. В конце 1930-х годов Чарльз Хаггинс создал метод измерения влияния гормональных манипуляций на функцию предстательной железы. Он обнаружил, что кастрация или введение эстрогена приводили к железистой атрофии, которая могла быть отменена путем повторного введения андрогена.

В 1941 году Хаггинс и его соавторы опубликовали вторую статью, описывающую лечение пациентов с распространенным раком простаты хирургической или медицинской кастрацией пероральным введением эстрогена (стилбетерола). Это приводило к заметному увеличению веса, аппетита и гематокрита, но самое главное, к уменьшению боли. За это открытие Чарльз Хаггинс был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1966 году.

Открытие положительных эффектов андрогенной абляции привело к более крупным клиническим исследованиям. Одним из наиболее важных было рандомизированное исследование, проведенное в 1960-х годах, в котором оценивали эффект лечения пациентов с раком предстательной железы пероральным приемом эстроген-диэтилстильбестерола (DES). В результате выяснилось, что лечение DES по эффективности соответствует орхиэктомии.

В 1960-е годы обнаружилось, что снижение уровня тестостерона в сыворотке при приеме орального эстрогена негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, повышая риск тромбоэмболии. Также стало очевидным, что андрогенная абляция с помощью кастрации или введения эстрогена недостаточна для полного излечения пациентов с распространенным раком предстательной железы.

В дальнейшем были разработаны несколько групп препаратов – агонисты ГНВГ (гонадотропин-высвобождающий гормон), антагонисты ГНВГ и другие средства, подавляющие продукцию андрогенов. По мере разработки новых лекарств стало ясно, что ни один из методов (орхиэктомия, агонисты ГНВГ или антиандрогены) сам по себе не способен вылечить пациентов с распространенным раком предстательной железы. Фердинанд Лабри и его коллеги предположили, что комбинированная терапия андрогенами может быть более эффективной, чем монотерапия любым из препаратов.

Комбинированная андрогенная блокада преодолела ряд проблем, создаваемых монотерапией, однако это не решило проблему андроген-независимых клеток, присутствующих в опухолях уже на ранних стадиях. Тем не менее, было проведено большое количество рандомизированных клинических испытаний, в которых комбинированная андрогенная блокада сравнивалась с монотерапией. Эти исследования побудили многих врачей использовать комбинированную андрогенную блокаду в качестве начальной терапии прогрессирующего рака предстательной железы. Впоследствии было проведено в общей сложности 27 рандомизированных испытаний III фазы с использованием различных комбинаций андрогенной депривации, из которых только 3 показали статистически значимое преимущество полной андрогенной блокады. Конечным результатом этих многочисленных исследований стал вывод о том, что, хотя андрогенная абляция обеспечивает значительный паллиативный эффект, она никогда не бывает лечебной. Эти результаты согласуются с тем фактом, что злокачественная опухоль предстательной железы состоит из гетерогенного набора андрогензависимых и андрогеннезависимых клеток.

Андроген-абляционная терапия не влияет на андроген-независимый тип клеток. Это осознание привело к двум альтернативным подходам в лечении рака предстательной железы:

разработка более эффективных системных методов лечения;
развитие методов агрессивного скрининга (как можно более раннего выявления) опухолей, не выходящих за пределы предстательной железы, и поэтому поддающиеся местной терапии.

Итак, в 21 веке характеристики типичных пациентов с раком предстательной железы резко изменились. Сейчас большинству пациентов диагноз ставят в 60 лет с локализованным – не метастатическим – раком.

Простатэктомия
Первоначально хирургическое вмешательство при раке предстательной железы проводилось для облегчения симптомов мочевой непроходимости. До 20 столетия были спорадические сообщения о хирургическом удалении обструктивных предстательных тканей. Не было, однако, систематической техники удаления простаты до пионерской работы Хью Хэмптона Янга, который в 1904 году в больнице Джона Хопкинса впервые выполнил радикальную промежностную простатэктомию. Этот метод стал стандартом простатэктомии на следующие 40 лет.

Первоначально операция выполнялась в паллиативных целях, но затем стали предприниматься попытки достичь лечебного эффекта. Спустя несколько десятилетий трансуретральная резекция простаты (ТУРП) стала предпочтительным методом лечения обструктивного рака предстательной железы.

Следующее хирургическое достижение произошло в 1945 году, когда Терренс Миллин разработал позадилонный доступ для энуклеации простаты. Он имел существенное преимущество по сравнению с промежностным, потому что облегчал доступ к тазовым лимфатическим узлам, что имело большое значение для стадирования опухоли.

Следующий значительный прогресс произошел в 1983 году, когда Патрик Уолш разработал модифицированный метод радикальной позадилонной простатэктомии. Метод позволял избежать повреждения сосудисто-нервных пучков, которые иннервируют кавернозные тела полового члена, чем обеспечивал сохранение эректильной функции.

Во время разработки этой новой хирургической методики был обнаружен простатаспецифический антиген (PSA), который стал маркером рака предстательной железы. Вскоре FDA одобрило измерение уровня PSA для контроля прогрессирования рака простаты и реакции на терапию, а еще позже одобрило в качестве скрининга рака простаты. Кроме того, в конце 1980-х годов биопсия под контролем ультразвука позволила получать несколько высококачественных образцов опухолевой ткани (биоптатов). Эти новые диагностические тесты в сочетании с улучшенной хирургической методикой, привели к резкому увеличению количества пациентов с раком предстательной железы, которым была показана простатэктомия. Например, между 1974 и 1993 годами количество таких пациентов утроилось.

Методы ранней диагностики оказались настолько эффективными, что в период между 1990 и 1995 годами смертность от рака предстательной железы в Соединенных Штатах мужчин моложе 75 лет упала впервые за последние десятилетия.

Лучевая терапия

Первые сообщения об использовании радиации для лечения локализованного рака предстательной железы появились в начале 20 века. Метод ограничивался введением источников радия в уретру и прямую кишку в качестве альтернативы паллиативной хирургии.

Брахитерапия

В конце концов рост опухоли был замедлен путем введения содержащих радий игл в простату через промежность, прямую кишку или открытый мочевой пузырь, однако это было трудным в выполнении и неудобным для пациента. Реальный интерес к брахитерапии появился в 1970-х, когда Уиллет Уитмор описал метод открытой имплантации радиоактивного изотопа йода I 125. Изотоп запечатывался в миниатюрных титановых цилиндрах, которые вставлялись в простату без помощи какого-либо визуализирующего устройства.

Несмотря на привлекательность, метод часто приводил к неравномерному распределению дозы, что приводило к серьезным осложнениям и неудачам. В 1983 году Х. Холм сообщил о проведении брахитерапии под управлением трансректального УЗИ.

В настоящее время брахитерапия стала широко распространенным методом лечения локализованного рака предстательной железы.

Внешняя радиотерапия

Интерес к дистанционной (внешней) лучевой терапии рака простаты появился в 1950-х годах, когда стали доступными мощные кобальтовые установки, способные облучать глубоко расположенные органы.

Первая зарегистрированная попытка лечения пациентов с раком предстательной железы, получавших терапию изотопом кобальта Co 60, ориентировалась на неоперабельные опухоли. Вскоре Хуан Дель Регато сообщил о небольшом числе пациентов, которые после 60 Co-терапии излечились. В конце 1950-х годов возможность радиационной излечимости рака простаты была экспериментально доказана.

В последующие десятилетия были разработаны высокоэнергетические ускорители и новые типы излучения. Улучшенные возможности рентгенографии и обработки данных, такие как компьютерная томография, привели к созданию трехмерных конформных планов лечения, которые позволяли лечить опухоль высокими дозами радиации с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей.

Недавно три отдельных рандомизированных исследования продемонстрировали положительный эффект сочетания андроген-абляционной терапии с облучением, этим обеспечивалось улучшение выживаемости и уменьшение риска рецидива.

Цитотоксическая химиотерапия

Многие опухоли простаты первоначально хорошо реагируют на андроген-абляционную терапию, но со временем развивается фатальное андроген-независимое заболевание. Это заставило рассмотреть цитотоксическую химиотерапию как метод лечения гормонорефрактерного (андроген-независимого) рака предстательной железы.

В 1972 году Национальный Простатический Онкологический Проект (NPCP) под руководством Джеральда Мерфи начал программу оценки эффективности химиотерапии у пациентов с гормонорефрактерным раком простаты. В 1975 году программа сообщила о достигнутом субъективном улучшении и минимальной токсичности 5-фторурацила.

Два рандомизированных исследования показали паллиативный эффект митоксантрона и кортикостероида, и это стало единственной химиотерапевтической комбинацией, одобренной FDA для метастатического рака предстательной железы.

Впоследствии в комбинированную терапию стали включать эстрамустин, винкристин, этопозид, доксорубицин и таксаны – паклитаксел и доцетаксел. Появившиеся клинические данные свидетельствуют о преимуществе выживания у пациентов, получавших новые комбинации химиотерапии. Предварительные результаты ожидают подтверждения в продолжающихся крупных рандомизированных исследованиях.

Будущие направления

В настоящее время создана генетическая и биохимическая основа для понимания как спорадических, так и наследственных форм рака предстательной железы. Установлено взаимовлияние диеты, воздействия окружающей среды, наследственных факторов и возраста. На основе этих знаний разработаны меры профилактики, в том числе диетические рекомендации. Благодаря скринингу с определением сывороточного ПСА и усовершенствованной биопсии, диагноз большинству мужчин ставится в стадии, когда рак излечим хирургическим и/или радиологическим способами. Диагноз «рак предстательной железы» больше не означает абсолютный смертный приговор.

Дальнейший поиск идет в направлении методов лечения поздних стадий рака простаты, в том числе метастатического. Разрабатываются препараты, индуцирующие апоптоз в андроген-независимых раковых клетках простаты. К ним относятся и средства целевой генной терапии, и простат-специфические промоторы, стимулирующие экспрессию онколитического вируса. Также создаются иммунотерапевтические средства, активирующие иммунную систему пациента и обучающие ее распознавать раковые клетки и уничтожать их. Это следующее поколение средств лечения рака простаты.

Использованная литература

1. Adams, J. The case of scirrhous of the prostate gland with corresponding affliction of the lymphatic glands in the lumbar region and in the pelvis. Lancet (1853).

2. Greenlee, R. T., Hill-Harmon, M. B., Murray, T. & Thun, M.Cancer statistics, 2001. CA Cancer J. Clin. 51, 15–36 (2001).

3. Ross, R. K. & Schottenfeld, D. in Cancer Epidemiology and Prevention 2nd edn (eds Schottenfeld, D., Searle,J.G. & Fraumeni, J. F.) 1180–1206 (Oxford Univ. Press, New York, 1997).

4. Huggins, C., Stephens, R. C. & Hodges, C. V. Studies on prostatic cancer: 2. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch. Surg. 43, 209 (1941).

5. Palmer, J. F. (ed.) The Works of John Hunter F. R. S. with Notes (Longman, London, 1837).

6. Lytton, B. Prostate cancer: a brief history and the discovery of hormonal ablation treatment. J. Urol.165, 1859–1862 (2001).

7. White, W. J. Surgical removal of the hypertrophied prostate. Ann. Surg. 152 (1893).

8. Deming, C. L., Jenkins, R. H. & Van Wagenen, G. Further studies in the endocrinological relationship of prostatic hypertrophy. J. Urol. 34, 678 (1935).

9. Moore, R. A. & McClellan, A. M. Histological study of the effect of the sex hormones on the human prostate. J. Urol. 40, 641 (1938).

10. Gutman, E. B., Sproul, E. E. & Gutman, A. B. Significance of increased phosphatase activity of bone at the site of osteoplastic metastases secondary to carcinoma of the prostate gland. Am. J. Cancer 28, 485–495 (1936).

11. Gutman, A. B. & Gutman, E. B. An ‘acid’ phosphatase occurring in the serum of patients with metastasizing carcinoma of the prostate gland. J. Clin. Invest.17, 473–478 (1938).

12. Huggins, C. B. & Clark, P. J. Quantitative studies of prostatic secretion.

11. The effect of castration and of estrogen injection on the hyperplastic prostate glands of dogs. J. Exp. Med. 72, 747 (1940).

13. Huggins, C. B. & Stevens, R. A. The effect of castration on benign hypertrophy of the prostate in man. J. Urol. 43, 105 (1940).

14. Huggins, C. B. & Hodges, C. V. Studies on prostate cancer: 1. The effects of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res.1, 203 (1941).

15. Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Treatment and survival of patients with cancer of the prostate. Surg. Gynecol. Obstet. 124, 1011 (1967).

16. Huggins, C. B. & Scott, W. W. Bilateral adrenalectomy in prostatic cancer: clinical features and urinary excretion of 17-ketosteroids and estrogen. Ann. Surg. 122, 1031 (1945).

17. Schally, A. V., Kastin, A. J. & Arimura, A. Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil. Steril. 22, 703–721 (1971).

18. Schally, A. V. et al. Peptide analogs in the therapy of prostate cancer. Prostate 45, 158–166 (2000).

19. Vilchez-Martinez, J. A., Pedroza, E., Arimura, A. & Schally, A. V. Paradoxical effects of D-Trp6-luteinizing hormone-releasing hormone on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in immature female rats. Fertil. Steril. 31, 677–682 (1979).

20. Sandow, J., Von Rechenberg, W., Jerzabek, G. & Stoll, W. Pituitary gonadotropin inhibition by a highly active analog of luteinizing hormone-releasing hormone. Fertil. Steril. 30, 205–209, (1978).

21. Tolis, G. et al. Tumor growth inhibition in patients with prostatic carcinoma treated with lutenizing hormone-releasing hormone agonists. Proc. Natl Acad. Sci. 79, 1658–1662 (1982).

22. Anonymous. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. The Leuprolide Study Group. N. Engl. J. Med. 311, 1281–1286 (1984).

23. Denmeade, S. R. & Isaacs, J. T. in Cancer Medicine 5th edn (eds Bast, R. C. et al.) 765–776 (B. C. Decker, Inc., Hamilton, Ontario, 2000).

24. Sanford, E. J., Drago, J. R., Rohner, T. J. Jr, Santen, R. & Lipton, A. Aminoglutethimide medical adrenalectomy for advanced prostatic carcinoma. J. Urol. 115, 170–174 (1976).

25. Pont, A. et al. Ketoconazole blocks adrenal steroid synthesis. Ann. Intern. Med. 97, 370–372 (1982).

26. Anderson, K. M. & Liao, S. Selective retention of dihydrotestosterone by prostatic nuclei. Nature 219, 277–279 (1968) Bruchovsky, N. & Wilson, J. D. The intranuclear binding of testosterone and 5-α-androstan-17-β-ol-3-one by rat prostate.

J. Biol. Chem. 243, 5953–5960 (1968).

28. Mainwaring, W. I. A soluble androgen receptor in the cytoplasm of rat prostate. J. Endocrinol. 45, 531–541 (1969).

29. Steinberg, G. D. & Isaacs, J. T. in Cancer Chemotherapy (eds Hickman, J. A. & Hitton, T. R.) 322–341 (Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1993).

30. Varenhorst, E., Wallentin, L. & Carlstrom, K. The effects of orchidectomy, estrogens, and cyproterone acetate on plasma testosterone, LH, and FSH concentrations in patients with carcinoma of the prostate. Scand. J. Urol. Nephrol.

16, 31–36 (1982).

31. Pavone-Macaluso, M. et al. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. J. Urol. 136, 624–631 (1986).

32. Liao, S., Howell, D. K. & Chang, T. M. Action of a nonsteroidal antiandrogen, flutamide, on the receptor binding and nuclear retention of 5 α-dihydrotestosterone in rat ventral prostate. Endocrinology 94, 1205–1209 (1974).

33. Chodak, G. et al. Single agent therapy with bicalutamide: a comparison with medical or surgical castration in the treatment of prostate cancer. Urology 46, 849 (1995).

34. Seidenfeld, J. et al . Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med. 132, 566–577 (2000).

35. Labrie, F. et al. New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clin. Invest. Med. 5, 267–275 (1982).

36. Lefebvre, F. A. et al. Combined long-term treatment with an LHRH agonist and a pure antiandrogen blocks androgenic influence in the rat. Prostate 3, 569–578 (1982).

37. Crawford, E. D. et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N. Engl. J. Med. 321, 419–424 (1989).

38. Laufer, M., Denmeade, S. R., Sinibaldi, V., Carducci, M. & Eisenberger, M. A. Complete androgen blockade for prostate cancer: What went wrong? J. Urol. 164, 3–9 (2000).

39. Anonymous. Maximum androgen blockage in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3,283 deaths in 5,710 patients. Prostate Cancer Trialists ’Collaborative Group. Lancet 346, 265–269 (1995).

40. Young, H. H. Four cases of radical prostatectomy. Johns Hopkins Bull. 16, 315 (1905).

41. Millin, T. Retropubic prostatectomy, a new extravesical technique. Lancet 2, 693–696 (1945).

42. Walsh, P. C., Lepor, H. & Eggleston, J. C. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: anatomical and pathological considerations. Prostate 4, 473–485 (1983).

43. Wang, M. C., Valenzuela, L. A., Murphy, G. P. & Chu, T. M. Purification of a human prostate specific antigen. Invest. Urol. 17, 159–163 (1979).

44. Papsidero, L. D., Wang, M. C., Valenzuela, L. A., Murphy, G. P. & Chu, T. M. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients. Cancer Res. 40, 2428–2432 (1980).

45. Kuriyama, M. et al. Use of human prostate-specific antigen in monitoring prostate cancer. Cancer Res. 41, 3874–3876 (1981).

46. Ragde, H., Aldape, H. C. & Bagley, C. M. Jr. Ultrasound-guided prostate biopsy. Biopty gun superior to aspiration. Urology 32, 503–506 (1988).

47. Minet, H. Application du radium aux tumeurs vesicales, a 1 ’hypertophie et au cancer de la prostate. Assoc. Franc. Urol. 13, 629 (1909) (in French).

48. Young, H. H. Use of radium in cancer of the prostate and bladder. JAMA 68, 174–1177 (1917).

49. Pastean, O. & Degrais. De l ’emploi du radium dans leur traitemente des cancers de la prostate. J. Urol. Med. Chir. 4, 341 (1913) (in French).

50. Whitmore, W. et al. Retropubic implantation of iodine-125 in the treatment of prostate cancer. J. Urol. 108, 918–920 (1972).

51. Holm, H. et al. Transperineal iodine-125 seed implantation in prostate cancer guided by transrectal ultrasonography. J. Urol. 130, 283–286 (1983).

52. Ragde, H., Grado, G. L., Nadir, B. & Elgamal, A.-A. Modern prostate brachytherapy. CA Cancer J. Clin. 50, 380–393 (2000)

53. George, F. W. et al. Cobalt-60 telecurietherapy in the definitive treatment of carcinoma of the prostate: a preliminary report. J. Urol. 93, 102–109 (1965).

54. Del Regato, J. A. Radiotherapy in the conservative treatment of operable and locally inoperable carcinoma of the prostate. Radiology 88, 761–766 (1967).

55. Bagshaw, M. A., Kaplan, H. S. & Sagerman, R. H. Linear accelerator supervoltage radiotherapy. VII. Carcinoma of the prostate. Radiology 85, 121–129 (1965).

56. Bagshaw, M. A., Ray, G. R., Pistenma, D. A., Castellino, R. A. & Meares, E. M. Jr. External beam radiation therapy of primary carcinoma of the prostate. Cancer 36, 723–728 (1975).

57. Ramakrishna, N. R. & Deweese, T. L. in Prostate Cancer: Biology, Genetics and the New Therapeutics (eds Chung, L., Isaacs, W., Simons, J.) 387–414 (Humana, Totowa, New Jersey, 2001).

58. Pilepich, M. V. et al. Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology 45, 616–623 (1995).

59. Pilepich, M. V. et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: Report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85–31. J. Clin. Oncol. 15, 1013–1021 (1997).

60. Bolla, M. et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N. Engl. J. Med. 337, 295–300 (1997).

61. Feldman, B. J. & Feldman, D. The development of androgen-independent rostate cancer. Nature Rev. Cancer 1, 34–45 (2001).

62. Dowling, A. J. & Tannock, I. F. Systemic treatment for prostate cancer. Cancer Treat. Rev. 24, 283–301(1998).

63. Schmidt, J. D. et al. Chemotherapy programs of the National Prostatic Cancer Project (NPCP). Cancer 45, 1937–1946 (1980).

64. Scott, W. W. et al. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma with cyclophosphamide or 5-fluorouracil: results of first national randomized study. J. Urol. 114, 909–911 (1975).

65. Murphy, G. P. & Slack, N. H. Response criteria for the prostate of the USA National Prostatic Cancer Project. Prostate1, 375–382 (1980).

66. Eisenberger, M. A. et al. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J. Clin. Oncol. 3, 827–841 (1985).

67. Tannock, I. F. et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J. Clin. Oncol.14, 1756–1764 (1996).

68. Kantoff, P. W. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J. Clin. Oncol. 17, 2506–2513 (1999).

69. Hudes, G. R. et al. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol. 15, 3156–3163 (1997).

70. Hudes, G. R. et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol. 10, 1754–1761 (1992).

71. Pienta, K. J. et al. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. J. Clin. Oncol. 12, 2005–2012 (1994).

72. Sella, A. et al. Phase II study of ketoconazole combined with weekly doxorubicin in patients with androgen-independent prostate cancer. J. Clin. Oncol. 12, 683–688 (1994).

73. Savarese, D. M. et al. Phase II study of docetaxel, estramustine, and low-dose hydrocortisone in men with hormone-refractory prostate cancer: a final report of CALGB 9780. Cancer and Leukemia Group B. J. Clin. Oncol. 19, 2509–2516 (2001).

74. Scher, H. I. et al. Post-therapy serum prostate-specific antigen level and survival in patients with androgen-independent prostate cancer. J. Natl Cancer Inst. 91, 244–251 (1999).

75. Isaacs, W. B., Xu, J. & Walsh, P. C. in Prostate Cancer: Biology, Genetics and the New Therapeutics (eds Chung, L., Isaacs, W. & Simons, J.) 13–28 (Humana,Totowa, New Jersey, 2001).

76. Brooks, J. D. & Nelson, W. G. in Prostate Cancer: Biology, Genetics and the New Therapeutics (eds Chung, L., Isaacs, W. & Simons, J.) 365–376 (Humana, Totowa, New Jersey, 2001).

77. Greenwald, P. & Lieberman, R. in Prostate Cancer: Biology, Genetics and the New Therapeutics (eds Chung, L., Isaacs, W. & Simons, J.) 499–518 (Humana,Totowa, New Jersey, 2001).

78. Berges, R. S. et al. Implication of the cell kinetic changes during the progression of human prostatic cancer. Clin. Cancer Res. 1, 473–480 (1995).

79. Pinski, J., Parikh, A., Bova, S. & Isaacs, J. T. Therapeutic implications of enhanced G0/G1 checkpoint control induced by coculture of prostate cancer cells with osteoblasts. Cancer Res. 61, 6372–6376 (2001).

80. Denmeade, S. R. & Isaacs, J. T. Enzymatic activation of prodrugs by prostate-specific antigen: targeted therapy or metastatic prostate cancer. Cancer J. Sci. Am. 4 (Suppl. 1), 515–521 (1998).

81. Jakobsen, C. M., Denmeade, S. R., Isaacs, J. T., Olsen, C. E. & Christensen, S. B. Design, synthesis and pharmacological evaluation of thapsigargin analogues for targeting apoptosis to prostatic cancer cells. J. Med. Chem. 44, 4696–4703 (2001).

82. Ruoslahiti, E. & Rajotte, D. An address system in the vasculature of normal tissues and tumors. Annu. Rev. Immunol. 18, 813–827 (2000).

83. Rodriguez, R. et al. Prostate attenuated replication competent adenovirus (ARCA)CN706: a selective cytotoxic for prostate-specific antigen-positive prostate cancer cells. Cancer Res. 57, 2559–2563 (1997).

84. Simons, J. W. et al. Induction of immunity to prostate cancer antigens: results of a clinical trial of vaccination with irradiated autologous prostate tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophase colony-stimulating factor using ex vivo gene transfer. Cancer Res. 59, 5160–5168 (1999).