Китай одобрил первую в мире онколитическую вирусную терапию рака

Пер. с англ. Н. Д. Фирсова

Исследования онколитического вируса

Исследования онколитического вируса получили положительный резонанс в ноябре прошлого года, когда китайские регуляторы одобрили первую в мире онколитическую вирусную терапию рака, с генномодифицированным аденовирусом H101, созданным компанией Шанхай Санвей Биотек (Shanghai Sunway Biotech).

доктор джон белл «Фантастика в этой области, – говорит Джон Белл, доктор философии из Оттавского научно-исследовательского института здравоохранения в Канаде. «Мы так нуждались в успехе, и я думаю, что это хороший старт».

Онколитические вирусы представляют собой живые вирусы, избирательно убивающие раковые клетки. Шанхай Санвей Биотек рассчитывает представить H101 на рынке в июле для лечения рака головы и шеи. Компания также тестирует вирус для лечения рака легких и купила права на Оникс-15 (Onyx-15), почти идентичный вирус, который Оникс Фармацевтикалс (Onyx Pharmaceuticals) принял в III фазу испытаний в 2000 году, которые, однако, не были завершены из-за разрыва с партнером по маркетингу.

Усилия китайцев вдохнули новую жизнь в вирус Оникс. Следующим шагом Санвей, говорит президент компании, доктор медицины Ху Фан, является сравнение его с H101 в исследовании, которое пройдет в Китае. Затем компания подаст заявку на тестирование одного из вирусов в Европе и Соединенных Штатах. «Первый выбор – Оникс-15, но пока мы не исключаем и H101», – сказал Ху.

Вирусный прерыватель

Китайское воскрешение Оникс-15 дает ему второй шанс после того, как был прерван его запуск в США, работа над которым велась с 1996 года. В этом году биохимик Оникса, доктор философии Фрэнк Маккормик, ныне директор Всеобщего онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Франциско, подал идею, что аденовирус, лишенный гена E1B, который инактивирует ген p53 клетки-хозяина, сможет избирательно убивать раковые клетки. Дело в том, что нормальные клетки, несущие модифицированный беззащитный вирус, подвергаются опосредованному р53-клеточному циклу, препятствуя репликации вируса. Раковые клетки, лишенные р53, не смогут остановить репликацию вируса и будут лизированы, причем размножившиеся вирусы при этом высвобождаются, заражая и уничтожая всю опухоль.

Гипотеза Маккормика была блестящей, но неверной. Вскоре стало ясно, что Оникс-15 не специфичен для p53-нулевых клеток. Но в ранних исследованиях на людях, по неизвестным причинам, он по-прежнему убивал преимущественно опухолевые клетки и превосходил изолированную (т. е. применяемую отдельно от других методов) химиотерапию. Таким образом, результаты санвейского H101 не стали неожиданностью. В своем исследовании III фазы Санвей сообщила об уровне ответа 79% для H101 + химиотерапия, по сравнению с 40% для изолированной химиотерапии. «Эти результаты очень похожи на то, что мы могли бы предсказать в нашем испытании фазы III», сказал доктор медицины Дэвид Кирн, который помогал разрабатывать Оникс-15, а теперь возглавляет Дженнерекс Биотерапевтикс (Jennerex Biotherapeutics) в Милл Вэлли, Калифорния.

Эти испытания едва стронулись с места, как были в 2000 году приостановлены компанией Пфайзер (Pfizer), приобретшей партнера Оникс, Уорнер-Ламберт (Warner-Lambert). Оникс отказался самостоятельно финансировать программу, и она не была завершена. Кирн полагает, что результаты, полученные в III фазе, привели бы к одобрению в США лекарств на основе Оникс-15. «Вирус очень быстро устарел бы», – сказал он – «но его одобрение имело бы огромную важность для всего направления. Вместо этого направление было заклеймено, так как многие полагали, что Оникс-15 не работает. Фактически же, III этап так и не был завершен».

Окончательное решение

Теперь Санвей косвенно подтвердила метод Оникс. Ху, бывший докторант лаборатории Майкла Талера из Калифорнийского университета Сан-Франциско, принимал во внимание Оникс-15, когда основывал Санвей Биотек в 1997 году. Компания слегка модифицировала вирус, чтобы получить патент в Китае, и в 2000 году его начали тестировать на людях. Единственная разница между китайским и американским вирусами – несколько большая делеция гена E1 H101, влияющего на иммунный ответ.

Часть успеха H101 может быть связана с отсутствием попыток лечения пациентов с лихорадкой в III фазе. После наблюдения высокой скорости ответов у таких пациентов в исследованиях II фазы, Ху решил, что более высокая температура тела должна способствовать вирусной репликации и усиливать противораковый иммунный ответ (недавние лабораторные исследования в США вернули эту теорию).

Несмотря на повышенный уровень ответа при применении H101 по сравнению с изолированной химиотерапией, конечным критерием действенности препарата является выживание пациента. К сожалению, Санвей не представила данные о выживаемости, так как китайские регуляторы основывали свой обзор на объективном коэффициенте ответа, а не на выживании. И хотя компания намерена сообщать данные о выживаемости, в III фазе исследований она может отслеживать только 140 анализируемых пациентов, потому что многие из пациентов Санвей живут в изолированных сельских районах и больше не показываются врачам.

«Это наш слабый момент в данном клиническом испытании», – признал Ху, добавив, что все текущие и будущие испытания будут иметь конечные точки выживаемости и планы по наблюдению за пациентами. Одобрение H101 или Оникс-15 в Европе и Соединенных Штатах будет зависеть от повышения выживаемости пациентов. Только тогда будет принято окончательное решение для этих двух аденовирусов.

Восстанавливающееся направление

Ретроспективно Оникс-15 не был идеальным онколитическим вирусом. С одной стороны, удаление E3, вероятно, повредило способности Оникс-15. «Мы были очень наивны, мы думали, вирусы так быстро реплицируются, они производят десятки тысяч вирионов на клетку, можно просто убить там аденовирус, заразить несколько клеток и уничтожить все», – сказал Кирн. Исследователи из Оникс взяли с полки аденовирус-мутант, лишенный Е3, много лет не осознавая свою ошибку: «Это определенно приводит к более быстрому уничтожению вируса», – сказал Кирн.

Хотя некоторые компании и лаборатории продолжают работать с аденовирусом, большая часть исследователей переключилась на другие вирусы. «Аденовирус, как оказалось в ретроспективе, имел ряд фундаментальных недостатков», – сказал Кирн. «Он очень медленно распространяется и его способность сдерживать другие гены крайне ограничена». Также аденовирус плохо работает при внутривенном введении. Такая системная доставка – священный грааль, поскольку инъекция вируса непосредственно в первичную опухоль – способ доставки H101 и Оникс-15 – вряд ли способна заразить и разрушить отдаленные метастазы. «Реальная проблема, в онкологии вообще, это получение ответа при распространенном раке, вот где мы действительно не добиваемся успеха», – сказал Белл.

Онколитические вирусы столкнулись с этим вызовом в доклинических испытаниях по устранению метастазов у животных. «Мы должны двигаться сейчас к людям», – сказал Белл. Он добавил, что надеется в конечном итоге пройти этот этап с РНК-содержащим вирусом везикулярного стоматита (VSV), не патогенным для человека. Так как VSV чувствителен к врожденному иммунному ответу, вызванному интерфероном, Белл считает, что опухоли, которые развиваются, становясь устойчивыми к интерферону, должны быть безопасным убежищем для репликации VSV, тогда как VSV в нормальных клетках будет подавляться. Используя VSV-мутанты, которые не смог остановить интерферон, Белл показал в 2003 году, что его вирусы способны уничтожить распространенные опухоли в моделях мышиного ксенотрансплантата.

Между тем, Дженнерекс переносит исследования своих генетически модифицированных вирусов оспы на людей. Эти вирусы использовались в течение последнего столетия для вакцинации человека против оспы, и, подобно VSV, по сути являются онколитическими, эффективно реплицируются и могут быть доставлены внутривенно. Дженерекс добавил ген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), чтобы стимулировать иммунный ответ в отношении опухоли и удалить ген тимидинкиназы, необходимый для репликации вируса в нормальных клетках (но не опухолях). I фаза исследований одного такого вируса в Университете Томаса Джефферсона в Филадельфии показала, что у пяти из семи пациентов с метастатической меланомой был получен объективный ответ в месте инъекции, причем один из них был полным. Некоторые неинъецированные опухоли также уменьшились. Дженерекс сейчас тестирует этот вирус у онкологических больных с разными опухолями. Более новые версии с дополнительными свойствами нацеливания на опухоль должны войти в клинику в этом году.

Преодоление препятствий

Некоторые другие научные группы и небольшие компании проводят I фазу исследований или поздние доклинические исследования онколитических вирусов. Основным препятствием для этих методов лечения является адаптивный иммунный ответ человека, поскольку антитела неизменно мобилизуются против самих онколитических вирусов. Могут ли вирусы убивать опухоли быстрее, чем иммунная система организма убивает вирусы? «Это большой вопрос», – признает Кирн – «если вирусы не успевают добиться результата, возможным решением будут препараты для подавления В-клеток или одновременное использование сразу нескольких онколитических вирусов».

Проблема безопасности вирулентных штаммов, возникающих при репликации вируса в опухолях, не исчезла полностью. У всех в памяти массивная иммунная и воспалительная реакция, погубившая в 1999 году подростка из Пенсильвании Джесси Гелсингера при проведении генотерапии с аденовирусным вектором. Но недавние испытания онколитических вирусов на людях демонстрировали неизменную безопасность, при этом большинство из них даже не смогли достичь максимально переносимой дозы. Иммунные и воспалительные реакции, отметил Белл, контролируются особенно тщательно, по крайней мере одна компания использует вначале небольшие дозы вируса, чтобы снизить чувствительность пациентов к побочным эффектам перед введением терапевтической дозы.

Успех в Китае предоставит новым вирусам больше шансов доказать свою состоятельность в клинике. «Люди, которые было застряли с этим, сейчас разрабатывают вещи, которые окажут гораздо большее влияние, чем местное управление аденовирусами», – сказал Кирн. «Это потрясающее время для данной области».